央廣網(wǎng)北京3月9日消息 經(jīng)濟(jì)之聲《天下公司》傾聽(tīng)全球欄目播出特別節(jié)目《燒腦季》，每天半小時(shí)權(quán)威科學(xué)家演講，火星移民、量子計(jì)算、人工智能、基因編輯、區(qū)塊鏈，燃燒你的大腦。

　　現(xiàn)在最偉大的物理學(xué)家是斯蒂芬·威廉·霍金，他在統(tǒng)一相對(duì)論和量子力學(xué)方面邁出了非常重要的一步，他也是劍橋大學(xué)的終身教授�；艚瓞F(xiàn)在一直在輪椅上，是因?yàn)榛剂艘环N罕見(jiàn)的遺傳病肌肉萎縮性的側(cè)索的疾病，他是在21歲的時(shí)候患了這個(gè)病，患病以后到現(xiàn)在為止全身上下只有眼睛和三個(gè)手指移動(dòng)，在這種極其艱苦的情況下，完成了學(xué)術(shù)的著作。人是否能對(duì)他進(jìn)行一些基因的這種編輯，對(duì)他的疾病做一些治療呢？

　　另外給大家講一講腫瘤，在2015年我們國(guó)家大概有430萬(wàn)的新發(fā)的病例，其中有281萬(wàn)是死亡的病例，每分鐘都有死亡的案例，我們是否能夠編程我們的免疫細(xì)胞，能夠讓免疫細(xì)胞來(lái)去重新識(shí)別我們的腫瘤，能夠殺住他們呢？

　　所有今天在這里希望能夠給大家一塊聊聊基因剪刀來(lái)編程生命的主題。我叫謝震，來(lái)自清華大學(xué)。我自己是一名生物工程師，整個(gè)生命細(xì)胞并不是我們完全自己創(chuàng)造的，對(duì)我們來(lái)說(shuō)它還是一個(gè)黑匣子，能觀(guān)察到它的輸入、輸出，觀(guān)測(cè)生命體是如何運(yùn)行的，它的所有信息編碼在DNA里面，也就是我們通常所說(shuō)的基因可以自我復(fù)制轉(zhuǎn)錄成RNA，RNA又可以翻譯成蛋白質(zhì)，所有的這個(gè)信息流必須要保持通常，保持正常的運(yùn)轉(zhuǎn)，才能使維持我們正常的身體健康，任何的一個(gè)小的環(huán)節(jié)都有可能造成紊亂、疾病。

　　如何編程生命呢？你必須對(duì)我們生命的這些運(yùn)行的機(jī)制有充分的了解，同時(shí)我們又有編程生命的工具能夠讓我們完成編程的任務(wù)。所幸的是在最近的20年有兩大技術(shù)得到了非�？焖俚陌l(fā)展，其中一項(xiàng)技術(shù)就是基因測(cè)序的技術(shù)，使我們能夠?qū)�基因進(jìn)行解讀，知道它ACGT的編碼的情況，而且這個(gè)測(cè)序的技術(shù)發(fā)展的非�？�，從最開(kāi)始測(cè)一個(gè)人基因組大概需要將近1億美元，一直下降到現(xiàn)在大概1000美元的程度。

　　技術(shù)是DNA合成技術(shù)在最近這些年也突飛猛進(jìn)的發(fā)展。從小的片斷合成，一直到合成大的基因組，包括酵母菌的基因組。這兩大技術(shù)使我們有能力對(duì)我們自身的這種生命的運(yùn)行機(jī)制得到更充分的了解，使我們有足夠的知識(shí)發(fā)現(xiàn)很多的問(wèn)題，比如說(shuō)本身我們的每一個(gè)人體的細(xì)胞我們都是由46條染色體組成，有大概3萬(wàn)個(gè)基因組成。這些3萬(wàn)個(gè)基因都是由ACGT四種不同的堿基的排列組成產(chǎn)生了各種各樣不同的基因。對(duì)這些基因的了解，是我們能夠有一定的能力可以編程生命。

　　疑難雜癥有待破解 基因修復(fù)是切口

　　隨著我們對(duì)于自身的了解發(fā)現(xiàn)，周?chē)�有很多的遺傳的疾病，在我們國(guó)家我們把在新生兒發(fā)病率低于萬(wàn)分之一的疾病把它定義為一種罕見(jiàn)病，全球一共有7000種不同的罕見(jiàn)病，罕見(jiàn)病的患病人數(shù)在全球超過(guò)了3.5億人，在我國(guó)有1680萬(wàn)罕見(jiàn)病的患者，其中我們每一個(gè)人有1/17的機(jī)會(huì)在我們?nèi)祟?lèi)一生中某一時(shí)刻會(huì)發(fā)展成為罕見(jiàn)病的病人。

　　但是只有1%的病人可以得到有效的治療，而其他的各種各樣的疾病都是沒(méi)有藥可以治的，那么目前國(guó)際上已知的這種罕見(jiàn)病的恩總數(shù)約占人類(lèi)疾病的10%，而這10%的罕見(jiàn)病又有80%是遺傳性的因素所導(dǎo)致的，很多的基因被突變了，被紊亂了，剛才我們說(shuō)的DNA到RNA到蛋白質(zhì)的這種信息的傳遞產(chǎn)生了這種遺傳的疾病。

　　我們是否能夠治療這種罕見(jiàn)病呢？如果我們能夠?qū)�基因進(jìn)行精確的編輯和修復(fù)，那么我們就有可能對(duì)這些所有種類(lèi)的罕見(jiàn)的遺傳病進(jìn)行治療。其中我們就希望有一種工具它能夠?qū)�DNA進(jìn)行查找，查找到一些基因以后，它對(duì)這些基因進(jìn)行切割，切割完了以后然后對(duì)這個(gè)基因進(jìn)行修復(fù)。

　　在生命的天書(shū)中如何尋找？

　　如果我們真的能做到這一點(diǎn)的話(huà)，我們就有可能對(duì)疾病遺傳病進(jìn)行基因的治療。剛才所講的人的這種基因一共有3萬(wàn)多個(gè)基因，將近有30萬(wàn)億的堿基對(duì)。在如此長(zhǎng)的這就像一本生命的天書(shū)，在如此長(zhǎng)的一本書(shū)里邊尋找到某一個(gè)基因的話(huà)，是非常非常困難的。這種基因的剪刀必須要有一種精確的導(dǎo)航的機(jī)制，讓這種剪刀只在特定的位置剪切，而不在其他的位置發(fā)生任何的剪切，這樣我們才能夠精確的修復(fù)我們所需要修復(fù)的這些突變的基因。

　　如果是我們有一段序列，如果能夠超過(guò)大概15個(gè)堿基或者18個(gè)堿基以上的話(huà)，這時(shí)候所有的30億堿基里面出現(xiàn)的概率可能就只有一次，這時(shí)候我們就可以比較精確的讓這個(gè)剪刀定位在基因上面？

　　是不是在自然界里邊存在基因這種剪刀呢？答案是肯定的，最近的科學(xué)的進(jìn)展發(fā)現(xiàn)了一種名叫CRISPR/Cas的這種系統(tǒng)，它是一個(gè)非常神奇的核酸酶，也就是我們剛才所說(shuō)的核酸的DNA的剪刀，能夠在一個(gè)小的RNA的指導(dǎo)之下，結(jié)合在RNA跟DNA互補(bǔ)、配對(duì)的這種序列上面，當(dāng)然這個(gè)互補(bǔ)序列配對(duì)上了以后，這個(gè)剪刀就可以定位在那個(gè)位置，然后就可以對(duì)那個(gè)位置進(jìn)行雙鏈的斷裂的剪切，這樣就可以造成這個(gè)基因的斷裂，我們就可以對(duì)這個(gè)基因進(jìn)行修補(bǔ)或者是替換，系統(tǒng)我們叫它CRISPR/Cas系統(tǒng)，它的來(lái)源是哪兒？其實(shí)這種細(xì)菌和古細(xì)菌，它是一種自然凈化的結(jié)果。

　　CRISPR/Cas系統(tǒng)

　　任何一個(gè)細(xì)菌中都有它的天敵，它的天敵叫做噬菌體，細(xì)菌的病毒，這種細(xì)菌病毒的數(shù)量往往遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于細(xì)菌的數(shù)量，每天這種細(xì)菌都會(huì)在不停地跟這些病毒做敵對(duì)的抗?fàn)�，它必須要抵抗這些病毒的侵入，才能夠活下來(lái)，在這種長(zhǎng)期的相互之間的斗爭(zhēng)過(guò)程中，凈化過(guò)程中，發(fā)展出來(lái)了這樣的一種CRISPR/Cas的這種系統(tǒng)。

　　當(dāng)一個(gè)噬菌體，也就是說(shuō)細(xì)菌的病毒侵染細(xì)菌以后，噬菌體它就會(huì)往細(xì)菌里面注入它本身病毒的DNA，這種DNA就可以幫助病毒在身體里邊復(fù)制。當(dāng)復(fù)制到一定程度的時(shí)候，這個(gè)細(xì)菌就會(huì)死了，有些細(xì)菌可能稍微聰明一點(diǎn)，這些細(xì)菌他把噬菌體的片斷，DNA的片斷截留下來(lái)，存在了它的身體里面，存在了它的基因組里面，對(duì)片斷產(chǎn)生了一種記憶的功能，將這些片斷插入到一個(gè)叫做規(guī)律性的、重復(fù)性的序列結(jié)構(gòu)里邊。這個(gè)性機(jī)構(gòu)就會(huì)指導(dǎo)有一種叫做CAS的蛋白然后重新識(shí)別新的有可能對(duì)噬菌體再次侵染的時(shí)候它就可以對(duì)噬菌體進(jìn)行識(shí)別，識(shí)別以后就會(huì)對(duì)這個(gè)噬菌體產(chǎn)生抵抗的作用，就可以把噬菌體的DNA干掉，這樣的話(huà)，這個(gè)細(xì)菌就會(huì)存活下來(lái)。

　　這種體系它有一種非�？焖貲NA識(shí)別的能力，它掃描DNA的速度非�？�，當(dāng)它掃描到它所識(shí)別的位置的時(shí)候，它又可以快速的將DNA剪切，它的剪切效率也非常高，這是一個(gè)完美的系統(tǒng)。

　　這個(gè)系統(tǒng)一經(jīng)發(fā)現(xiàn)了世界了各個(gè)國(guó)家的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)爭(zhēng)先恐后的用在不同的生物里面，昆蟲(chóng)、魚(yú)類(lèi)、靈長(zhǎng)類(lèi)類(lèi)的動(dòng)物，包括植物，甚至包括我們?nèi)说募?xì)胞，CRISPR/Cas都可以在這些不同的物種里面產(chǎn)生DNA剪切的功能，有這個(gè)系統(tǒng)以后我們是否能夠用它來(lái)去做基因的治療呢？

　　治療杜氏肌肉萎縮癥和癌癥

　　對(duì)我們的這些罕見(jiàn)病，回到我們一開(kāi)始講述的那個(gè)例子，我們有可能針對(duì)于杜氏肌肉萎縮癥展開(kāi)基因編輯、基因治療的這些患者，這是非常有可能的，最近在美國(guó)的洛克大學(xué)和哈佛大學(xué)他們也做了相關(guān)的研究，然后在小鼠上面做過(guò)這種類(lèi)型的基因編輯的實(shí)驗(yàn)，證明這是可行的，我在這里稍微簡(jiǎn)單的介紹一下什么叫做杜氏的肌肉萎縮癥。

　　這種癥狀是因?yàn)樵赬染色體上一個(gè)基因叫Dystrophin的基因然后發(fā)生了突變，這個(gè)蛋白失去了功能，使鈣離子更容易滲透到細(xì)胞肌肉的細(xì)胞當(dāng)中，使這個(gè)肌肉沒(méi)有力氣，使這個(gè)肌肉餓死，導(dǎo)致整個(gè)的大面積的肌肉萎縮，其實(shí)它的發(fā)病率還是比較高的，尤其是男童里邊，大概有每5000個(gè)男童就有可能有一個(gè)患兒，當(dāng)換有這個(gè)疾病的男童大概在七八歲的時(shí)候就會(huì)發(fā)病，逐漸失去運(yùn)動(dòng)能力。

　　有幾個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)室對(duì)他進(jìn)行基因編輯的治療，這個(gè)方案是這樣的。首先我們將CRISPR/Cas的這種體系、系統(tǒng)，然后把它導(dǎo)入到一種病毒里邊，這種病毒它其實(shí)是一種載體，幫助攜帶這些CRISPR/Cas系統(tǒng)的基因進(jìn)入到人體或者是進(jìn)入到小鼠里邊。當(dāng)我們用這種病毒然后注射老鼠患有杜氏的這種肌肉萎縮癥的老鼠，肌肉上，這時(shí)候這些病毒就會(huì)侵入到這些肌肉的細(xì)胞里面。

　　當(dāng)這些病毒進(jìn)入到肌肉的細(xì)胞里面，它就會(huì)產(chǎn)生CRISPR/Cas的這些蛋白和系統(tǒng)，那么將Dystrophin的這種基因然后它的第23個(gè)外顯子部分剪切下來(lái)，重新將其他的好的部分連接起來(lái)，這樣的話(huà)我們就可以把一個(gè)原來(lái)壞的基因重新修復(fù)，變成一個(gè)有功能的基因。這種基因就會(huì)產(chǎn)生新的功能的蛋白，重新恢復(fù)它的運(yùn)動(dòng)能力，這個(gè)實(shí)驗(yàn)非常成功，希望將來(lái)我們也會(huì)看到這種技術(shù)也能夠用在真正的患兒身上。

　　CRISPR/Cas的技術(shù)也可以用來(lái)做腫瘤的治療，這種腫瘤其實(shí)是一種基因突變的細(xì)胞，它往往能逃逸我們身體的免疫系統(tǒng)，當(dāng)我們的免疫系統(tǒng)不能再識(shí)別它的時(shí)候，它就會(huì)瘋狂的增長(zhǎng)，變成一種惡性的腫瘤，我們的免疫系統(tǒng)有一種叫做T細(xì)胞的細(xì)胞，它本身的職責(zé)是可以用來(lái)殺死這些變壞的細(xì)胞的，這些T細(xì)胞的表面有兩種不同的受體，感受器，其中一類(lèi)的受體給它施加一個(gè)動(dòng)力，然后它就使T細(xì)胞產(chǎn)生更強(qiáng)的能力來(lái)殺死腫瘤。另外一些感受器這些叫做每一個(gè)免疫的因子，我們刺激它的話(huà)，它就像一個(gè)剎車(chē)一樣，使這些T細(xì)胞失去了殺死腫瘤的能力，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面如果有足夠的這些剎車(chē)的裝置的話(huà)，就可以使這些T細(xì)胞誤認(rèn)為這些細(xì)胞不是腫瘤細(xì)胞。所以說(shuō)它就會(huì)逃逸這些T細(xì)胞的殺傷免疫作用，就有可能利用CRISPR/Cas技術(shù)把免疫細(xì)胞這種T細(xì)胞上面的剎車(chē)這些裝置給它去掉，這些腫瘤細(xì)胞就會(huì)被重新識(shí)別，被T細(xì)胞殺死。

　　另外一種應(yīng)用潛在的可能性是CRISPR/Cas系統(tǒng)它可以來(lái)去編輯T細(xì)胞，使這個(gè)T細(xì)胞可以用在異體的人群里面，我們每一個(gè)人的免疫細(xì)胞都是不能夠用在別人的身上的，因?yàn)樗�本身有一些免疫相干的蛋白。如果說(shuō)我們自身的細(xì)胞用在另外一個(gè)人身上的話(huà)，就會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，這樣的話(huà)，就會(huì)產(chǎn)生一些額外的副作用。而我們?nèi)绻�是用這種CRISPR/Cas系統(tǒng)，我們就有可能產(chǎn)生這種免疫排斥的反應(yīng)的這些基因去掉，這樣使這些T細(xì)胞工程化就變得非常簡(jiǎn)單，我們只要一種來(lái)源的T細(xì)胞就可以用在各個(gè)不同的病人身上，這就會(huì)大大幅度的簡(jiǎn)化這種治療的成本。

　　剛才已經(jīng)說(shuō)到了這些技術(shù)都有這些應(yīng)用，但是要想使新的技術(shù)能夠真正用在臨床上還面臨著非常大的挑戰(zhàn)，其中一個(gè)挑戰(zhàn)是如何提高CRISPR/Cas技術(shù)的精確度，使它編輯它所識(shí)別的基因而不去編輯其他的這些位點(diǎn)，降低它的脫靶效應(yīng)。另外一個(gè)是CRISPR/Cas如何來(lái)去提高遞送這種基因到臨床上到人體上的能力，使它在特定的細(xì)胞和特定的組織中產(chǎn)生作用，在CRISPR/Cas技術(shù)應(yīng)用到臨床上另外一個(gè)重大的技術(shù)挑戰(zhàn)。現(xiàn)在世界上有幾千個(gè)實(shí)驗(yàn)室都在共同努力，希望能夠?qū)⑦@個(gè)技術(shù)早日造福我們光大的患者，產(chǎn)生新的治療方案。

　　場(chǎng)外提問(wèn)

　　1.CRISPR/Cas它進(jìn)入人體內(nèi)去剪輯基因的時(shí)候，不怕剪輯錯(cuò)了嗎？

　　謝震：“確實(shí)，這個(gè)是我在最后的時(shí)候也提出來(lái)了我們需要克服的一個(gè)技術(shù)障礙，就是如何讓CRISPR/Cas系統(tǒng)更精確的來(lái)去剪切那些我們需要的這些位點(diǎn)，這些有很多的技術(shù)途徑，比如說(shuō)我們可以讓CRISPR/Cas它的識(shí)別位置然后變大，變得更長(zhǎng)一些，需要兩個(gè)這種蛋白，識(shí)別相臨的兩個(gè)位置的時(shí)候，才能夠剪切DNA，這樣的話(huà)我們就可以使它的識(shí)別的精度大幅度提高。另外也有可能我們改造我們這些CRISPR/Cas的蛋白和整個(gè)的體系，讓它能夠更精確的識(shí)別，這方面的工作大家都在做，不久的將來(lái)能夠?qū)崿F(xiàn)非常精準(zhǔn)的這種剪切。”

　　2.在老鼠身上已經(jīng)成功了，具體到人身上治療來(lái)進(jìn)行真正的實(shí)驗(yàn)還有多久？

　　謝震：“第一個(gè)案例是杜氏的肌肉萎縮癥，這個(gè)在老鼠上已經(jīng)成功了，相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)也在緊鑼密鼓的開(kāi)展，希望大概再過(guò)個(gè)5年說(shuō)不定能夠面向大眾然后做治療。對(duì)于腫瘤這方面的研究，其實(shí)我們國(guó)家在這方面走在了前列，第一例對(duì)于腫瘤基因編輯的技術(shù)應(yīng)用，現(xiàn)在在臨床實(shí)驗(yàn)是在四川大學(xué)的華西醫(yī)院進(jìn)行，結(jié)果可能也會(huì)很快的會(huì)披露，期待能夠有非常好的療效�！�

　　3.價(jià)格未來(lái)會(huì)是多少？

　　謝震：“基因治療治療這種罕見(jiàn)病的話(huà)可能會(huì)比較貴，因?yàn)樗�是一次性的，如果是普通的疾病的藥物的�?huà)，往往是不停的吃藥，基因治療相當(dāng)于打一針管一輩子，只要能夠修復(fù)這個(gè)基因，這個(gè)基因本身就到好的這些蛋白的有功能蛋白的能力，這樣的話(huà)病人理論上來(lái)講就可以恢復(fù)它原來(lái)的功能，也就是恢復(fù)健康，這種治療方案是非常昂貴的，因?yàn)樗�涉及到�?duì)于基因的這種修改，然后重新給病人用，所以它跟一般的藥物還不太一樣�！�